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本報(bào)記者 張偉

抑郁癥是臨床精神病學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。目前，氯胺酮與電休克治療是已知能夠產(chǎn)生持久抗抑郁效果的兩種干預(yù)手段。然而，氯胺酮可能帶來(lái)解離等神經(jīng)副作用，且具有較強(qiáng)的成癮性；而電休克則可能帶來(lái)短期失憶、健忘，甚至認(rèn)識(shí)受損等嚴(yán)重副作用。當(dāng)前，正是由于這兩類治療手段背后共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制長(zhǎng)期不明，極大限制了更安全、更有效療法的開(kāi)發(fā)。

11月6日，北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室在Nature期刊發(fā)表題為“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)大腦中一種名為腺苷（Adenosine ）的信號(hào)分子，是氯胺酮（Ketamine）與電休克療法（ECT）產(chǎn)生快速抗抑郁作用的核心通路，并基于此提出“間歇性低氧干預(yù)方案” （aIH），實(shí)現(xiàn)安全、可控地誘發(fā)大腦內(nèi)腺苷釋放，從而達(dá)到顯著抗抑郁效果。

研究者首先利用基因編碼的腺苷探針GRABado，通過(guò)光纖光度測(cè)量技術(shù)，在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定腦區(qū)細(xì)胞外腺苷濃度的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，在給予亞麻醉劑量的氯胺酮后，小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體區(qū)域出現(xiàn)了快速且持續(xù)的腺苷水平升高，而伏隔核區(qū)域則未觀察到類似變化。同樣，在實(shí)施電休克治療時(shí)也觀測(cè)到了內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)類似的腺苷釋放。

接下來(lái)，研究者通過(guò)遺傳學(xué)與藥理學(xué)手段，確證了腺苷信號(hào)對(duì)于抗抑郁效應(yīng)的必要性。在腺苷A1受體或A2A受體基因敲除的小鼠中，氯胺酮與電休克治療在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)中所表現(xiàn)出的抗抑郁效應(yīng)完全消失。在野生型小鼠中，系統(tǒng)性給予A1或A2A受體拮抗劑，同樣能夠阻斷氯胺酮的抗抑郁作用。重要的是，受體敲除并不影響氯胺酮誘導(dǎo)的腺苷釋放本身，也不影響其引起的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)效應(yīng)，表明腺苷信號(hào)通路特異性地介導(dǎo)了其治療作用，而非非特異性的行為效應(yīng)。

為進(jìn)一步確定腺苷信號(hào)的作用腦區(qū)，研究者進(jìn)行了環(huán)路層面的功能驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，直接向內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)注射腺苷，或利用光遺傳學(xué)技術(shù)特異性激活該區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞以誘導(dǎo)內(nèi)源性腺苷釋放，均足以在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生快速的抗抑郁行為效應(yīng)。相反，利用AAV介導(dǎo)的CRISPR/Cas9技術(shù)，特異性在內(nèi)側(cè)前額葉皮層敲低A1或A2A受體，則阻斷了全身給予氯胺酮所產(chǎn)生的治療效果。這些結(jié)果共同表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層是腺苷信號(hào)介導(dǎo)快速抗抑郁作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在機(jī)制上，研究深入探索了氯胺酮提升細(xì)胞外腺苷水平的來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮并未引起細(xì)胞外ATP/ADP水平的升高，且其效應(yīng)在CD73敲除小鼠中依然存在，排除了細(xì)胞外核苷酸水解是其主要來(lái)源的可能性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體ENT1/2可顯著減弱氯胺酮誘導(dǎo)的腺苷釋放，提示其來(lái)源為細(xì)胞內(nèi)。利用ATP/ADP比率傳感器PercevalHR，研究者觀察到氯胺酮能夠迅速降低內(nèi)側(cè)前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ATP/ADP比率，且這一代謝變化在時(shí)間上早于細(xì)胞外腺苷的升高。體外線粒體代謝流分析顯示，氯胺酮在治療相關(guān)濃度下可直接抑制線粒體三羧酸循環(huán)的代謝通量。這些證據(jù)共同勾勒出一條新通路：氯胺酮通過(guò)直接調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞內(nèi)腺苷，進(jìn)而通過(guò)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放至細(xì)胞外。

基于對(duì)上述機(jī)制的深入理解，研究者以“增強(qiáng)腺苷釋放”為表型指標(biāo)，設(shè)計(jì)并篩選了一系列氯胺酮衍生物。其中，去氯氯胺酮在低劑量下即能誘發(fā)更強(qiáng)、更持久的腺苷信號(hào)，并在行為學(xué)測(cè)試中表現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁功效，同時(shí)其引發(fā)的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)副作用顯著減弱。值得注意的是，化合物的腺苷釋放效能與其對(duì)NMDA受體的抑制強(qiáng)度并無(wú)顯著相關(guān)性，提示其抗抑郁作用存在獨(dú)立于NMDAR抑制的新機(jī)制。

此外，研究者探索了非藥物手段提升腦內(nèi)腺苷的治療潛力。研究發(fā)現(xiàn)，一種可控的急性間歇性低氧干預(yù)方案，能夠安全地誘發(fā)內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)的腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生依賴于A1和A2A受體的快速抗抑郁效應(yīng)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了腺苷信號(hào)通路是氯胺酮與電休克治療產(chǎn)生快速抗抑郁作用的共同關(guān)鍵機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)快速抗抑郁機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)新一代基于腺苷信號(hào)調(diào)控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子藥物與非藥物干預(yù)）提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和明確的靶點(diǎn)。

研究信息：

該研究由北京腦科學(xué)與類腦研究所的羅敏敏實(shí)驗(yàn)室牽頭，實(shí)驗(yàn)室博士后樂(lè)晨雨、博士生王娜、博士后袁正巍等共同完成，并聯(lián)合了長(zhǎng)春應(yīng)化所王曉輝團(tuán)隊(duì)（負(fù)責(zé)新藥合成）、北京大學(xué)李毓龍團(tuán)隊(duì)（負(fù)責(zé)探針工具開(kāi)發(fā)）等多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)同完成。研究得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新工程及醫(yī)學(xué)創(chuàng)新基金、中國(guó)腦計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金，以及新基石研究員項(xiàng)目等的大力支持。