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◎ 本報特約作者 張?zhí)锟?/span>，曾任中國大百科出版社編審，《百科知識》副主編。現(xiàn)為專欄作者、學者，有著作和文章若干。 

10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國的瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)。諾貝爾評審團認為，“他們的發(fā)現(xiàn)為一個新的研究領域奠定了基礎，并促進研發(fā)癌癥和自身免疫性疾病等的新療法?！?/span>   

調節(jié)性T細胞之謎

每個人的生存都得益于自身強大的免疫系統(tǒng)，但是，免疫系統(tǒng)為何只識別和攻擊入侵的病原體和異體物質，而不會傷害人體自身的細胞和器官，一直是一個謎。今年獲獎的3位科學家正是揭開免疫系統(tǒng)識別敵我的謎團而獲獎。3位科學家在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)為理解生命現(xiàn)象、疾病治療、研發(fā)新藥等提供了新的方向，例如，可以研發(fā)新藥和新技術以治療自身免疫疾病，可以提高器官移植的成功率和生存率，還可研發(fā)治療癌癥的免疫特效藥物等。

人體的免疫系統(tǒng)主要由T細胞、B細胞、淋巴結、胸腺和骨髓等組成，其中T細胞又分為輔助性T細胞、殺傷性T細胞。輔助性T細胞不斷在身體中巡邏，如果發(fā)現(xiàn)入侵的微生物，它們會向其他免疫細胞發(fā)出警報，由后者對病原體發(fā)起攻擊；殺傷性T細胞可根除被病原體感染的細胞，還可以攻擊腫瘤細胞。

但是，T細胞需要首先發(fā)現(xiàn)誰是敵人，誰是自家人，這就要由T細胞上面的受體來識別。T細胞上的受體像拼圖一樣，有不同的形狀，理論上人體可以通過基因編碼創(chuàng)造超過10的15次方個不同的T細胞受體，以識別形形色色的入侵者或敵人。

日本名古屋的愛知縣癌癥中心研究所的坂口志文于1995年在《免疫學雜志》上首先發(fā)表研究結果，宣稱發(fā)現(xiàn)了一類全新的T細胞，其特征在于其表面攜帶CD4受體，同時還攜帶一種稱為CD25的受體（蛋白質）。坂口志文設計了一個對小鼠的精巧的實驗，證明小鼠的表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細胞是控制自身免疫反應的“開關”。把健康小鼠體內的這些細胞移除后，小鼠患上了嚴重的自身免疫病；反之，把這些細胞輸回病鼠體內，則阻止了疾病。

坂口志文后來命名這類T細胞為調節(jié)性T細胞（Tregs）。這類細胞可以讓其他T細胞，如殺傷性T細胞平靜下來，不攻擊自己人。

FOXP3基因控制調節(jié)性T細胞的發(fā)育

調節(jié)性T細胞的存在和功能還只是一個假說，需要更多的研究來證實。美國的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾通過一系列研究證明了調節(jié)性T細胞的存在和功能。他們是對因輻射而患壞血病的小鼠進行研究而有了深入的發(fā)現(xiàn)。在過往的研究他們發(fā)現(xiàn)，受到輻射的小鼠患壞血病主要是雄鼠，而雌鼠可以免于這樣的災難。他們意識到，這可能是壞血病的基因突變位于小鼠的X染色體上，雌性小鼠有兩條X染色體，其中一條具有健康的DNA，因此能得到保護，但雌性小鼠可將壞血病突變遺傳給下一代。

因此，他們決定尋找壞血病小鼠的突變基因。不過，這在20世紀90年代就像大海撈針一樣極為困難，因為小鼠中X染色體的DNA是由約1.7億個堿基配對核苷酸組成。經過大量的艱苦研究和基因檢測，最后他們找到了導致壞血病的基因Foxp3基因。這個基因不只是以前未知的，而且與一組稱為叉頭盒（FOX）的基因有許多相似之處。這些基因調節(jié)其他基因的活性，從而影響細胞發(fā)育。

在小鼠中的發(fā)現(xiàn)并不足以說明人類壞血病的原因，因此布倫科和拉姆斯德爾在研究中發(fā)現(xiàn)，一種罕見的自身免疫性疾病——X連鎖多內分泌腺病腸病伴免疫失調（IPEX，也與X染色體有關）可能是壞血小鼠病的人類變體。在收集大量基因數據庫的信息時，他們發(fā)現(xiàn)了與小鼠壞血病基因相似的人類基因，即Foxp3。而且，在來自世界各地的兒科醫(yī)生的幫助下，他們收集了受IPEX影響的男孩的樣本，確認FOXP3基因就是人類壞血病的有害突變。

發(fā)現(xiàn)FOXP3基因后進一步證實了調節(jié)性T細胞的功能和重要性。兩年后，坂口志文和其他研究人員令人信服地證明FOXP3基因控制調節(jié)性T細胞的發(fā)育。這些細胞可以防止其他T細胞錯誤地攻擊人體自身的組織。這種情況稱為外周免疫耐受。調節(jié)性T細胞還可以確保免疫系統(tǒng)在消滅入侵者后平靜下來，因此它不會繼續(xù)以最快的速度工作。

雖然發(fā)現(xiàn)調節(jié)性T細胞具有識別敵我的能力只是一種基礎研究，但是在生命過程和醫(yī)療中具有極為重要的作用，包括抑制免疫反應、維持免疫耐受、消除逃逸的自身反應性T細胞，以及可以研發(fā)針對疾病的新藥物，這也成為高新技術創(chuàng)新和發(fā)展的一片沃土，如研發(fā)新的免疫性藥物。從幾個方面可以體現(xiàn)。

抑制免疫反應除了可以防止免疫系統(tǒng)對自身組織產生過度損害外，還可以應用于器官移植。白介素2是一種白細胞分泌的分子，可以讓調節(jié)性T細胞大量生長，因此可通過調節(jié)性T細胞來抑制殺傷性T細胞的功能，防止器官移植后被排斥。

維持免疫耐受是指讓調節(jié)性T細胞來抑制其他T細胞對自身組織的傷害，有些自身免疫疾病就是因為免疫系統(tǒng)對自身組織和器官傷害而產生的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。

消除逃逸的自身反應性T細胞是指一些對自身抗原具有反應的T細胞可能會從胸腺的篩選過程中逃脫，調節(jié)性T細胞可以在外周環(huán)境中識別并抑制這些T細胞的活性，從而保護機體不受傷害。

在研發(fā)藥物方面，治療腫瘤是一個重要的領域。大量研究表明，腫瘤也會吸引大量調節(jié)性T細胞來保護它們免受免疫系統(tǒng)的殺滅。因此，反其道而行之，研究人員正嘗試找到削減調節(jié)性T細胞的方法，以便免疫系統(tǒng)的T細胞可以進入腫瘤，對腫瘤細胞加以攻擊和殺滅。

這個新領域指的就是外周免疫耐受。

在高新技術的應用上，開啟調節(jié)性T細胞及其衍生產品，可以防治自身免疫疾病，提高器官移植的成功率。開關閉調節(jié)性T細胞及其衍生產品，又可以防治一些重大疾病，如癌癥。

（本文編輯：朱廣清）