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一種棲息于東非地下的嚙齒類動(dòng)物裸鼴鼠何以能長(zhǎng)壽不衰？原來(lái)，它們能通過(guò)一種關(guān)鍵的胞質(zhì)DNA傳感器——cGAS蛋白的適應(yīng)性演化，將人類細(xì)胞中的DNA修復(fù)抑制因子轉(zhuǎn)化為修復(fù)增強(qiáng)因子，這為抗衰老干預(yù)提供新靶點(diǎn)。10月10日，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院毛志勇教授團(tuán)隊(duì)的這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。

中國(guó)已步入老齡化社會(huì)，揭示長(zhǎng)壽的奧秘是實(shí)現(xiàn)健康老齡化目標(biāo)的關(guān)鍵。既往研究表明，DNA修復(fù)能力是決定物種壽命的關(guān)鍵因素之一。近年來(lái)，學(xué)界開始嘗試從非經(jīng)典的長(zhǎng)壽模式生物中探尋衰老與長(zhǎng)壽的調(diào)控機(jī)制。裸鼴鼠壽命可接近40年，且對(duì)多種疾病展現(xiàn)出高度抵抗力，因此成為長(zhǎng)壽研究的理想模型。盡管已有研究證實(shí)裸鼴鼠具有強(qiáng)大的基因組穩(wěn)定性維持能力，但其背后的特異性分子調(diào)控機(jī)制尚不清晰。

2018年，毛志勇教授團(tuán)隊(duì)與同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)人類cGAS蛋白在DNA損傷后會(huì)入核并抑制同源重組修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定?；诖撕献餮芯?，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠cGAS的功能發(fā)生顛覆性逆轉(zhuǎn)——它可顯著提升同源重組修復(fù)效率。

團(tuán)隊(duì)利用前期開發(fā)的DNA修復(fù)報(bào)告系統(tǒng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)段及功能位點(diǎn)進(jìn)行篩選，最終鎖定了裸鼴鼠cGAS的C端結(jié)構(gòu)域中4個(gè)進(jìn)化特異的氨基酸介導(dǎo)了這種功能的逆轉(zhuǎn)。突變裸鼴鼠cGAS的上述位點(diǎn)導(dǎo)致其功能丟失；而將這4個(gè)位點(diǎn)引入人類cGAS，可消除其對(duì)同源重組修復(fù)的抑制。團(tuán)隊(duì)隨后開展大量實(shí)驗(yàn)，深入揭示了上述4個(gè)位點(diǎn)調(diào)控同源重組修復(fù)的分子機(jī)制。

cGAS序列的改變是否有助于裸鼴鼠的長(zhǎng)壽？團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)，表達(dá)裸鼴鼠cGAS蛋白不僅顯著降低細(xì)胞衰老，還可以延緩果蠅腸道、運(yùn)動(dòng)及生殖能力隨年老而來(lái)的衰退。最振奮人心的是，裸鼴鼠cGAS可明顯延長(zhǎng)果蠅的壽命。而將4個(gè)位點(diǎn)突變引入人類cGAS，可逆轉(zhuǎn)其對(duì)細(xì)胞及個(gè)體衰老的促進(jìn)作用。團(tuán)隊(duì)成員還發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠cGAS的過(guò)表達(dá)有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系統(tǒng)炎癥并延長(zhǎng)其健康壽命。

此項(xiàng)研究探索裸鼴鼠獨(dú)特的DNA修復(fù)機(jī)制及其與長(zhǎng)壽的關(guān)聯(lián)，有望為實(shí)現(xiàn)“老而不衰”的目標(biāo)提供新線索。