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10月17日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)/中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院畢國強(qiáng)、劉北明、陶長路團(tuán)隊等通過自主研發(fā)的毫秒級時間分辨原位冷凍電鏡成像技術(shù)，破解了神經(jīng)信息傳遞過程中，突觸囊泡釋放與快速回收的生物物理過程——“親吻-收縮-逃逸/融合”。這一成果統(tǒng)一了半個世紀(jì)以來學(xué)界關(guān)于突觸囊泡釋放與回收機(jī)制的兩個爭議模型，為理解神經(jīng)信號傳遞、神經(jīng)可塑性及相關(guān)腦疾病機(jī)理提供全新視角。相關(guān)研究成果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。

2010年起，研究團(tuán)隊致力于將冷凍電鏡斷層成像技術(shù)應(yīng)用于神經(jīng)突觸的結(jié)構(gòu)與功能研究中。在該研究中，他們首次在神經(jīng)突觸中觀測到一類直徑約為29納米的“小囊泡”（正常突觸囊泡直徑約為42納米），并推測其為囊泡釋放的中間狀態(tài)。

為“看清”突觸囊泡傳遞信息的動態(tài)過程，研究團(tuán)隊將光遺傳學(xué)刺激與投入式冷凍技術(shù)進(jìn)行耦合，開發(fā)出毫秒級時間分辨的冷凍電鏡制樣技術(shù)，通過光刺激誘導(dǎo)神經(jīng)元傳遞電信號，在信號發(fā)出后的4毫秒至300毫秒之間的不同瞬間，對細(xì)胞進(jìn)行快速冷凍“定格”，精準(zhǔn)捕捉囊泡釋放的瞬時狀態(tài)，并由此獲得上千套高分辨率的神經(jīng)突觸三維重構(gòu)數(shù)據(jù)。

在進(jìn)一步結(jié)合圖像處理技術(shù)中，研究團(tuán)隊清晰地觀察到囊泡與細(xì)胞膜的半融合結(jié)構(gòu)、兩者之間形成的狹小融合孔，以及介導(dǎo)兩者融合的蛋白復(fù)合物。同時分析出不同形態(tài)的突觸囊泡數(shù)量隨時間的變化規(guī)律。

基于此，研究團(tuán)隊清晰地揭示出突觸囊泡釋放與快速回收的完整過程，并提出“親吻-收縮-逃逸/融合”全新的理論模型：當(dāng)神經(jīng)信號達(dá)到后4毫秒內(nèi)，裝載著神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡先與突觸前膜“親吻”形成約4納米的融合孔。

隨后，囊泡發(fā)生快速收縮，其表面積減半，變成小囊泡。最終，大部分小囊泡在70毫秒內(nèi)開始以“逃逸”方式離開，少部分則與突觸前膜“全融合”。

據(jù)悉，該進(jìn)展也為深入理解神經(jīng)信號傳遞、突觸可塑性以及阿爾茨海默病、帕金森病等腦疾病發(fā)病機(jī)理研究提供了新視角。此外，科研團(tuán)隊開發(fā)的毫秒級時間分辨原位冷凍電鏡成像等創(chuàng)新技術(shù)，有望為研究細(xì)胞內(nèi)其他動態(tài)過程如病毒感染、藥物作用等提供新的技術(shù)手段。

（受訪者供圖）