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記者10月20日獲悉，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院盧培龍研究團隊聯(lián)合西湖大學(xué)李波等團隊，歷時六年實現(xiàn)兩項“世界首次”——首次實現(xiàn)電壓門控陰離子通道的精確從頭設(shè)計、首次完成人工設(shè)計離子通道蛋白的體內(nèi)實驗，推動蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要突破。相關(guān)研究日前刊發(fā)在《細(xì)胞》期刊。

“在人體內(nèi)，神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等大部分細(xì)胞的表面，都分布著離子通道。它們的任務(wù)是連接細(xì)胞內(nèi)外，精準(zhǔn)傳遞信息?！北R培龍介紹，天然電壓門控離子通道能感知電壓變化控制“開關(guān)”，還可篩選特定離子，如同“安檢閘機”。

盧培龍團隊曾于2020年實現(xiàn)跨膜孔蛋白的從頭設(shè)計，但設(shè)計天然電壓門控離子通道難度極高：通道需穩(wěn)固鑲嵌細(xì)胞膜、具備電壓感應(yīng)“閘機”、精準(zhǔn)篩選離子，且要從靜態(tài)設(shè)計轉(zhuǎn)向動態(tài)響應(yīng)，此前尚無先例。

研究團隊嘗試先打造穩(wěn)定通道骨架。結(jié)合傳統(tǒng)蛋白質(zhì)設(shè)計算法與深度學(xué)習(xí)方法，研究團隊成員周晨從頭生成五聚體跨膜蛋白——俯視如五瓣紫荊花，可形成離子通道；正面呈“倒漏斗”型，為實現(xiàn)“門控”和“單向運輸”提供理想基礎(chǔ)。

關(guān)鍵的“閘機”設(shè)計更具挑戰(zhàn)。研究團隊在通道特定位置引入了三層精氨酸，讓其既可作為電壓傳感器，又可對離子進行選擇過濾。

實驗結(jié)果顯示，電壓達40毫伏時，電流曲線顯著上升，且電壓越高“閘機”開放概率越大，完全符合“電壓門控”的設(shè)計初衷。同時，該通道僅允許陰離子通過，而不能通過陽離子，具備離子“篩選”功能，展示了從頭設(shè)計的強大功能。

至此，研究團隊實現(xiàn)了蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的重要突破——從設(shè)計靜態(tài)結(jié)構(gòu)的膜蛋白，跨越到可以設(shè)計具有動態(tài)變化、能夠?qū)ν饨绱碳ぷ龀鲰憫?yīng)并發(fā)生構(gòu)象變化的跨膜蛋白。隨后，研究團隊與西湖大學(xué)李波團隊合作，將人工通道植入小鼠大腦神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)元放電頻率顯著降低，證明人工設(shè)計的離子通道蛋白可在生理條件下發(fā)揮作用。

“這項研究成果展示了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計的巨大潛力，也意味著我們距離開發(fā)能夠調(diào)控細(xì)胞和神經(jīng)活動的人工設(shè)計離子通道蛋白藥物更近了一步?！北R培龍表示。