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最新一期《自然·生物技術(shù)》發(fā)表一項由美國Arc研究所、格萊斯頓研究所和加州大學(xué)舊金山分?？茖W(xué)家合作完成的重要成果：他們將基因工程與表觀遺傳工程結(jié)合，研發(fā)出一種新型表觀遺傳編輯平臺，能同時修改人類T細(xì)胞中多個基因，實現(xiàn)了對T細(xì)胞的高效、安全多基因調(diào)控，為突破下一代細(xì)胞療法瓶頸提供了解決方案。

當(dāng)前，以CAR-T為代表的T細(xì)胞療法已在血癌治療中展現(xiàn)出顯著療效。這類療法通過改造患者自身的免疫細(xì)胞，使其精準(zhǔn)識別并摧毀癌細(xì)胞。然而，面對實體瘤時，這類療法往往難以奏效。原因在于實體瘤微環(huán)境惡劣，會持續(xù)刺激T細(xì)胞，導(dǎo)致其功能衰竭，最終失去戰(zhàn)斗力。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，研究人員試圖利用CRISPR等基因編輯技術(shù)，構(gòu)建功能更強(qiáng)的“裝甲”T細(xì)胞，但傳統(tǒng)方法在同時編輯多個基因時，常因DNA雙鏈斷裂引發(fā)細(xì)胞毒性，導(dǎo)致大量T細(xì)胞死亡，嚴(yán)重限制了可擴(kuò)展性和臨床應(yīng)用。

此次開發(fā)的新平臺基于CRISPRoff和CRISPRon技術(shù)，巧妙避開了這一難題。與傳統(tǒng)基因編輯不同，這兩種工具不切割DNA，而是通過表觀遺傳修飾，在基因啟動子區(qū)域添加或去除甲基化標(biāo)記，從而可逆地關(guān)閉或激活目標(biāo)基因。這種方式既避免了基因組損傷，又能實現(xiàn)穩(wěn)定的基因表達(dá)調(diào)控。

實驗表明，該平臺可同時修飾多達(dá)5個基因，且T細(xì)胞存活率顯著高于傳統(tǒng)方法。研究人員介紹說：“只需短暫引入表觀遺傳編輯器，T細(xì)胞就能‘記住’這些指令。即使經(jīng)過多次分裂和反復(fù)免疫刺激，基因沉默效果依然穩(wěn)定維持?！彼麄兝眠@一平臺構(gòu)建了增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞，一方面通過基因工程插入靶向癌細(xì)胞的受體，另一方面使用CRISPRoff沉默RASA2基因（一種抑制T細(xì)胞活性的“分子制動器”）。

在實驗室中，這些經(jīng)過雙重改造的T細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的持久性和抗腫瘤能力，在多次攻擊癌細(xì)胞后仍未衰竭；而未沉默RASA2基因的標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞則迅速失去功能。在小鼠白血病模型中，增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞顯著提升了腫瘤控制效果和動物生存率。這種方法不僅提升了T細(xì)胞的功能，還具備系統(tǒng)性重編程的潛力，有望以可擴(kuò)展的方式生產(chǎn)更高效的治療產(chǎn)品。

目前，研究人員正積極規(guī)劃后續(xù)的人體試驗，相信這項技術(shù)將推動下一代CAR-T療法的發(fā)展，特別是在攻克實體瘤方面，將為更多患者帶來希望。

總編輯圈點

雖然CAR-T療法在血癌治療中效果顯著，但它對付實體瘤依然力不從心。T細(xì)胞進(jìn)入實體瘤微環(huán)境后容易力竭，需裝備更加有力的武器才能對實體瘤展開持續(xù)攻擊。此次，科研人員改良了基因剪刀技術(shù)，不進(jìn)行基因剪切，而是給目標(biāo)基因進(jìn)行標(biāo)記，給它們裝上開關(guān)，讓其能夠根據(jù)需要打開和關(guān)閉，從而制造出更加強(qiáng)大的“裝甲”T細(xì)胞。實驗證明，當(dāng)關(guān)上抑制T細(xì)胞活性的基因后，增強(qiáng)版T細(xì)胞可以“大殺四方”。這項技術(shù)為實體瘤的細(xì)胞療法打開了新的大門。