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6日，北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏實(shí)驗室在國際頂尖期刊《自然》發(fā)表重磅研究成果，首次證實(shí)腺苷信號通路是氯胺酮與電休克療法（ECT）產(chǎn)生快速抗抑郁作用的共同核心機(jī)制，為開發(fā)更安全有效的抑郁癥療法提供了明確靶點(diǎn)。

抑郁癥作為全球重大精神疾病挑戰(zhàn)，約三分之一的難治性患者對傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳，氯胺酮與電休克治療是目前已知的有效干預(yù)手段，但前者存在解離、成癮等副作用，后者可能導(dǎo)致短期失憶、認(rèn)知受損，其共同作用機(jī)制長期不明。

研究團(tuán)隊借助基因編碼腺苷探針GRABado和光纖光度測量技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了小鼠腦區(qū)腺苷濃度的實(shí)時監(jiān)測。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，氯胺酮和電休克治療均能快速且持續(xù)升高小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體的腺苷水平，而這一區(qū)域正是情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)。通過遺傳學(xué)與藥理學(xué)驗證，研究團(tuán)隊確認(rèn)腺苷A1和A2A受體是抗抑郁效應(yīng)的必需條件，敲除或阻斷這兩種受體后，兩種療法的抗抑郁作用均完全消失。

機(jī)制探索顯示，氯胺酮通過直接抑制線粒體三羧酸循環(huán)，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞內(nèi)腺苷儲備并釋放至細(xì)胞外，這一通路獨(dú)立于傳統(tǒng)認(rèn)知的NMDA受體抑制機(jī)制?；谠摪l(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊開發(fā)的氯胺酮衍生物去氯胺酮，展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗抑郁功效和更弱的運(yùn)動亢進(jìn)副作用。同時，研究提出的“間歇性低氧干預(yù)方案”，可安全誘發(fā)腦內(nèi)腺苷釋放，在抑郁模型小鼠中實(shí)現(xiàn)快速抗抑郁效果。

該研究由羅敏敏實(shí)驗室牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院長春應(yīng)化所、北京大學(xué)等團(tuán)隊協(xié)同完成，不僅破解了長期困擾學(xué)界的抗抑郁機(jī)制謎題，更推動快速抗抑郁療法從“經(jīng)驗性使用”邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，為小分子新藥和非藥物干預(yù)技術(shù)的研發(fā)奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。目前，相關(guān)非藥物療法已啟動臨床試驗，預(yù)計2026年將產(chǎn)出階段性成果。

（受訪者供圖）