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近日，《自然》發(fā)表了清華大學(xué)航天航空學(xué)院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所副所長(zhǎng)、副教授邵玥團(tuán)隊(duì)及其合作者的重磅研究成果——“人胃類器官模擬早期胃發(fā)育的區(qū)域圖式形成”。這項(xiàng)跨學(xué)科研究不僅破解了困擾學(xué)界20年的胃發(fā)育“信號(hào)梯度悖論”，更構(gòu)建出可模擬人類早期胃發(fā)育的類胃囊模型，為器官發(fā)育機(jī)制研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用開辟了全新路徑。

胃發(fā)育與經(jīng)典理論相悖

困擾學(xué)界20年的胃發(fā)育“信號(hào)梯度悖論”是什么？

邵玥介紹，“信號(hào)梯度悖論”主要是指“WNT信號(hào)梯度悖論”?？蒲腥藛T在對(duì)胃器官發(fā)育機(jī)制的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，WNT信號(hào)梯度呈現(xiàn)矛盾現(xiàn)象。

邵玥進(jìn)一步解釋，WNT是一種蛋白家族的縮寫，核心是一類能給細(xì)胞傳遞發(fā)育指令的信號(hào)分子，可以理解為胚胎發(fā)育時(shí)的“通信兵”。這類信號(hào)分子的核心作用是調(diào)控胚胎器官的形態(tài)建成，比如指揮細(xì)胞“該長(zhǎng)成什么組織”“該待在哪個(gè)位置”，是發(fā)育過(guò)程中不可或缺的關(guān)鍵指令載體。

邵玥介紹，作為人體結(jié)構(gòu)精密的消化器官，胃功能實(shí)現(xiàn)依賴于高度有序的組織分布，即胃底與胃竇沿器官前—后軸呈非對(duì)稱排列，胃底負(fù)責(zé)分泌胃酸、胃蛋白酶原，胃竇承擔(dān)食物研磨與胃泌素分泌功能。這一分工明確的組織圖式，早在人類胚胎發(fā)育第5周便啟動(dòng)形成，是胃形態(tài)與功能成熟的基礎(chǔ)。

經(jīng)典發(fā)育生物學(xué)認(rèn)為，WNT信號(hào)就像一個(gè)有規(guī)律的“指揮官”，它的濃度沿著器官的前—后軸梯度遞增，也就是說(shuō)，從器官的前部到后部，WNT信號(hào)的強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，并且通過(guò)這種遞增的方式來(lái)調(diào)控各器官前后組織圖式的分布。這就好比一隊(duì)士兵，從前到后，接收的指令強(qiáng)度逐漸增加，能有序完成各種任務(wù)。

然而，對(duì)胃的發(fā)育來(lái)說(shuō)，情況卻不一樣。胃的非對(duì)稱發(fā)育，并非依賴經(jīng)典理論中由前向后遞增的WNT信號(hào)梯度，而是依賴于一個(gè)完全相反的、由前向后遞減的梯度。這就好比一支士兵隊(duì)伍，按常規(guī)本應(yīng)聽從由前到后指令逐漸增強(qiáng)的指揮，但在胃這個(gè)“特殊部隊(duì)”中，卻需要一種從前到后指令強(qiáng)度逐漸減弱的指揮模式，才能順利執(zhí)行任務(wù)。這與傳統(tǒng)的“指揮官”的指揮方式產(chǎn)生了沖突，這個(gè)矛盾就是困擾學(xué)界20年的“胃發(fā)育WNT信號(hào)梯度悖論”。

這種與經(jīng)典理論“背道而馳”的信號(hào)需求，直接挑戰(zhàn)了人類器官組織圖式發(fā)育的傳統(tǒng)理論范式，成為過(guò)去20年阻礙胃發(fā)育機(jī)制研究的核心瓶頸。學(xué)界始終無(wú)法解釋：為何胃需要“反向”的WNT信號(hào)梯度？這一信號(hào)梯度從何而來(lái)？

類胃囊解開反向信號(hào)之謎

面對(duì)“胃發(fā)育WNT信號(hào)梯度悖論”的挑戰(zhàn)，科研人員跳出傳統(tǒng)生物學(xué)研究框架，融合力學(xué)、工程學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科思想與前沿技術(shù)，提出了完善經(jīng)典發(fā)育生物學(xué)中信號(hào)中心理論的新思路。

邵玥說(shuō)，胃發(fā)育中梯度遞減的WNT信號(hào)并非憑空產(chǎn)生，其背后可能存在一種未被發(fā)現(xiàn)的“暗物質(zhì)信號(hào)源”，即一個(gè)專屬的WNT信號(hào)調(diào)控中心。該中心能獨(dú)立于胚胎全局信號(hào)，自主構(gòu)建胃發(fā)育所需的反向WNT信號(hào)梯度。這一假說(shuō)跳出了“依賴胚胎全局信號(hào)調(diào)控器官發(fā)育”的傳統(tǒng)認(rèn)知，為尋找破解悖論的關(guān)鍵線索指明了方向。

為驗(yàn)證假說(shuō)，團(tuán)隊(duì)突破體外研究中平面培養(yǎng)無(wú)法模擬器官立體發(fā)育的局限，根據(jù)仿生學(xué)原理搭建了三維培養(yǎng)體系。該體系不僅精準(zhǔn)還原了胚胎發(fā)育中的細(xì)胞外基質(zhì)硬度、營(yíng)養(yǎng)供給模式，還引入力學(xué)失穩(wěn)驅(qū)動(dòng)的形態(tài)發(fā)生誘導(dǎo)技術(shù)——通過(guò)調(diào)控培養(yǎng)體系的滲透壓與張力，模擬胚胎發(fā)育中細(xì)胞受到的自然力學(xué)刺激，為干細(xì)胞分化提供了與人類體內(nèi)高度相似的“生長(zhǎng)微環(huán)境”，為后續(xù)類胃囊的形成奠定基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)體外器官培養(yǎng)多聚焦于上皮細(xì)胞等單一細(xì)胞譜系，難以模擬器官發(fā)育中多細(xì)胞協(xié)同作用的真實(shí)過(guò)程。邵玥團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性提出“多譜系協(xié)同發(fā)育”策略，誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞同時(shí)向胃上皮前體細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)前體細(xì)胞協(xié)同分化，最終成功誘導(dǎo)出包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型，并將其命名為“類胃囊”。

該模型在分子、細(xì)胞、組織學(xué)及解剖學(xué)層面，均與人類及小鼠早期胃器官高度吻合：胃底區(qū)域特異性表達(dá)胃酸分泌細(xì)胞標(biāo)志物，胃竇區(qū)域富集胃泌素分泌細(xì)胞，且WNT信號(hào)激活沿前—后軸呈現(xiàn)“前強(qiáng)后弱”梯度分布，完美重現(xiàn)了早期胃非對(duì)稱組織圖式的發(fā)育過(guò)程，為研究胃發(fā)育機(jī)制提供了可觀測(cè)、可操作的體外工具。

通過(guò)對(duì)類胃囊模型的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與分子機(jī)制解析，團(tuán)隊(duì)終于找到“信號(hào)梯度悖論”的答案：神經(jīng)組織是調(diào)控胃器官前后非對(duì)稱發(fā)育的專屬信號(hào)中心。在胚胎發(fā)育中，神經(jīng)前體細(xì)胞與胃上皮組織形成非對(duì)稱幾何關(guān)系——神經(jīng)組織更集中于胃的前軸區(qū)域，通過(guò)持續(xù)分泌WNT信號(hào)分子，在胃前軸形成高濃度WNT信號(hào)區(qū)；隨著與神經(jīng)組織距離增加，WNT信號(hào)濃度逐漸降低，最終形成沿前—后軸梯度遞減的WNT信號(hào)分布，恰好滿足胃發(fā)育的需求。這一發(fā)現(xiàn)首次將神經(jīng)組織納入器官發(fā)育的“核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”，徹底解釋了胃發(fā)育為何需要反向WNT信號(hào)梯度。

為進(jìn)一步解析胃發(fā)育的譜系特異性調(diào)控機(jī)制，團(tuán)隊(duì)基于類胃囊模型和神經(jīng)信號(hào)中心理論，提出“人工信號(hào)中心”驅(qū)動(dòng)的“樂(lè)高式”發(fā)育重構(gòu)策略——通過(guò)建立微尺度組織定向組裝技術(shù)，將胃類器官前體與神經(jīng)信號(hào)中心“一對(duì)一”精準(zhǔn)組裝，如同搭積木般實(shí)現(xiàn)不同組織模塊的可控組合。

利用這項(xiàng)技術(shù)，科研人員對(duì)類胃囊中上皮、神經(jīng)等不同譜系模塊獨(dú)立開展基因編輯，最終發(fā)現(xiàn)上皮源轉(zhuǎn)錄因子NR2F2是決定胃組織非對(duì)稱圖式的關(guān)鍵因子。當(dāng)NR2F2基因缺失時(shí)，胃底區(qū)域的WNT信號(hào)激活無(wú)法維持，導(dǎo)致胃底細(xì)胞分化受阻、胃竇細(xì)胞過(guò)度增殖，出現(xiàn)胃底—胃竇發(fā)育失衡。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了胃發(fā)育異常的新機(jī)制，更證明了類胃囊模型在精準(zhǔn)解析基因功能上的獨(dú)特價(jià)值。

實(shí)現(xiàn)理論創(chuàng)新與實(shí)踐突破

這項(xiàng)研究不僅破解了困擾學(xué)界20年的謎題，更將在理論創(chuàng)新與實(shí)踐應(yīng)用層面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，其價(jià)值遠(yuǎn)超胃發(fā)育研究本身。

論文共同第一作者和共同通訊作者、國(guó)科溫州研究院副研究員林峰介紹，在理論意義層面，該研究重構(gòu)了器官發(fā)育信號(hào)調(diào)控體系。一方面，該研究統(tǒng)一了理論認(rèn)知，破解了經(jīng)典悖論。該研究首次證實(shí)神經(jīng)組織可作為器官發(fā)育的“專屬信號(hào)中心”，通過(guò)非對(duì)稱分布自主構(gòu)建反向WNT信號(hào)梯度，完美解釋了胃發(fā)育與經(jīng)典理論的矛盾，使器官發(fā)育信號(hào)調(diào)控理論更趨完整，為其他信號(hào)異常的器官研究提供了理論參考。

另一方面，該研究拓展了多譜系協(xié)同的理論邊界。研究打破了“單一細(xì)胞譜系主導(dǎo)器官發(fā)育”的傳統(tǒng)認(rèn)知，明確上皮、間充質(zhì)、神經(jīng)多譜系細(xì)胞的協(xié)同作用是器官非對(duì)稱圖式形成的關(guān)鍵，為肺、胰腺等復(fù)雜器官的發(fā)育機(jī)制研究提供了新的理論框架。

林峰說(shuō)，在實(shí)踐意義層面，研究團(tuán)隊(duì)搭建了“體外生命平臺(tái)”，賦能基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。首先，該研究填補(bǔ)了人類早期胃發(fā)育研究的空白。由于人類早期胚胎樣本匱乏且遺傳學(xué)操作受倫理限制，學(xué)界對(duì)人類胃早期發(fā)育的認(rèn)知長(zhǎng)期依賴小鼠模型。類胃囊模型可模擬人類胃從胚胎第5周開始的發(fā)育過(guò)程，為直接研究人類胃發(fā)育機(jī)制提供了可編輯、可觀測(cè)的工具，解決了該領(lǐng)域“無(wú)模型可用”的困境。

其次，該研究有望助力胃疾病機(jī)制研究與藥物研發(fā)。胃炎、胃潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生常與胚胎發(fā)育時(shí)期的組織圖式異常相關(guān)。類胃囊模型可模擬NR2F2缺失導(dǎo)致的胃底—胃竇失衡等胃發(fā)育異常，幫助科學(xué)家解析胃疾病的發(fā)育起源；同時(shí)，該模型可作為藥物篩選平臺(tái)，測(cè)試藥物對(duì)胃細(xì)胞分化、功能的影響，加速胃疾病治療藥物的研發(fā)進(jìn)程。

最后，該研究或可推動(dòng)“人工胃器官”構(gòu)建邁出關(guān)鍵一步。當(dāng)前器官移植面臨供體短缺的全球性難題，構(gòu)建人工可移植器官是重要解決方案。類胃囊模型已實(shí)現(xiàn)胃底與胃竇的雙極分化，為后續(xù)構(gòu)建結(jié)構(gòu)完整、功能成熟的人工胃器官提供了核心技術(shù)原理，為器官再生研究奠定基礎(chǔ)。