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記者1月7日從西湖大學獲悉，該校生命科學學院曹龍興實驗室和醫(yī)學院解明岐實驗室合作，從頭設計出一系列能夠控制蛋白質(zhì)“組隊”的“遙控器”——可被小分子藥物精準調(diào)控的蛋白質(zhì)多聚化系統(tǒng)。這意味著，科學家可以像按下“開關(guān)”一樣，精準操控蛋白質(zhì)的“聚”與“散”。

2021年，曹龍興團隊跳出靜態(tài)蛋白質(zhì)設計的傳統(tǒng)框架，開啟動態(tài)調(diào)控蛋白的研發(fā)新方向?！拔覀兿胗酶鞣N方法讓蛋白質(zhì)‘動起來’，‘響應’光、離子、小分子等外界刺激，設計出具有動態(tài)響應能力的蛋白質(zhì)‘開關(guān)’。”曹龍興說。

在自然界中，可被小分子調(diào)控聚散的天然蛋白質(zhì)種類極少。傳統(tǒng)人工改造的蛋白質(zhì)“組隊”系統(tǒng)存在形態(tài)有限、小分子毒性大或代謝快等缺陷。

研究團隊首先篩選出安全無毒、結(jié)構(gòu)對稱的口服抗病毒藥物金剛烷胺作為調(diào)控信號分子。隨后，他們開發(fā)出全新的蛋白質(zhì)設計工具包，并借助西湖大學超算集群完成大規(guī)模計算設計。

經(jīng)過反復優(yōu)化，研究團隊成功研發(fā)出“雙金剛烷胺誘導三聚體”蛋白dAIT17，其結(jié)構(gòu)與設計模型高度吻合，在藥物誘導下可形成穩(wěn)定三聚體。在此基礎上，團隊進一步優(yōu)化得到更靈敏的蛋白dAIT17s，并創(chuàng)新開發(fā)出異源二聚體系統(tǒng)和異源三聚體——也就是讓兩個或者三個不同的蛋白“組隊”，實現(xiàn)不同類型蛋白質(zhì)的精準組隊調(diào)控。

在細胞與動物實驗中，這些金剛烷胺響應多聚體系統(tǒng)表現(xiàn)出優(yōu)異的調(diào)控性能，不僅能搭建“基因開關(guān)”實現(xiàn)目標基因的精準激活與沉默，還可調(diào)控蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)的定位，甚至誘導蛋白質(zhì)凝聚體形成。在小鼠實驗中，研究人員通過靜脈注射攜帶相關(guān)系統(tǒng)的質(zhì)粒，口服金剛烷胺即可激活肝臟中的報告基因，驗證了該系統(tǒng)在體內(nèi)的安全性與有效性。

“目前，小鼠體內(nèi)能工作的、符合臨床與安全標準的‘基因開關(guān)’，其實很少?！苯饷麽硎荆@款新型“基因開關(guān)”安全、可控、便捷，前景可期。

據(jù)介紹，未來，這項研究成果有望為基因治療、智能細胞療法、腫瘤精準干預、可編程疫苗和合成生物系統(tǒng)等應用領域提供安全、靈活的蛋白質(zhì)新工具，邁向“編程生命”新時代。

（西湖大學供圖）